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龙图腾网获悉辽宁佳合晟世医药科技股份有限公司申请的专利一种高效合成甲氨蝶呤的方法获国家发明授权专利权，本发明授权专利权由国家知识产权局授予，授权公告号为：CN116969947B 。

龙图腾网通过国家知识产权局官网在2026-02-06发布的发明授权授权公告中获悉：该发明授权的专利申请号/专利号为：202310947810.7，技术领域涉及：C07D475/08；该发明授权一种高效合成甲氨蝶呤的方法是由李万军设计研发完成，并于2023-07-31向国家知识产权局提交的专利申请。

本一种高效合成甲氨蝶呤的方法在说明书摘要公布了：本发明公开了一种高效合成甲氨蝶呤的方法，涉及甲氨蝶呤制备的技术领域。所述方法先制备三种中间体，然后再利用三种中间体制备甲氨蝶呤。在中间体制备的过程中添加了提高三溴丙酮纯度的步骤，使三溴丙酮的含量从89‑90％提高至98％以上，从而降低了产品的分离难度，减少了杂质的生成，提高收率；制备甲氨蝶呤的步骤中使用了新的催化剂，使用三水合醋酸钠和磷酸二氢钾作为复合催化剂，提高了甲氨蝶呤的收率。

本发明授权一种高效合成甲氨蝶呤的方法在权利要求书中公布了：1.一种高效合成甲氨蝶呤的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤： 1制备中间体①：反应釜中加入L-谷氨酸和乙醇，搅拌均匀，室温下滴加对氯苯甲酰氯溶液，反应时间大于6h后浓缩反应液，放料离心得到对氯苯甲酰-L-谷氨酸，产品投入高压釜中，加入乙醇和一甲铵，高压100～120℃反应8～12h，泄压放料，反应液压入常压反应釜中，加入氯化锌室温搅拌反应时间大于4h后放料离心，得到对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸锌粗品，粗品加入正己烷40～50℃加热打浆时间大于1h，放料得到中间体①，即对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸锌，备用； 2制备中间体②：反应釜中加入丙酮、二氯甲烷、还原铁粉和水，室温下缓慢滴加溴素，至反应液颜色变棕红色，滴加完成后室温反应时间大于6h，取样目标产物＞60％，滴加10％亚硫酸钠水溶液淬灭，分出有机相，脱溶得到粗品，粗品中加入2倍的20％氢溴酸水溶液搅拌时间大于0.5h后冷冻结晶时间大于4h，离心得到中间体②，即三溴丙酮，备用； 3制备中间体③：反应釜中加入硝酸胍、甲醇、甲醇钠，回流反应时间大于0.5h，滴加丙二腈甲醇溶液，继续回流反应4～7h，降温，析晶，放料离心，得到物料3-1，将物料3-1转移至另一反应釜内；物料3-1转移完毕后，加入水，升温至40℃，滴加醋酸，反应时间大于1h后滴加亚硝酸钠水溶液，反应体系变为紫红色，保温反应时间大于3h，放料离心，产品使用热水打浆，再次离心，产品在80℃下烘干，得到物料3-2；反应物中加入物料3-2和甲醇，控制温度5-10℃，固体加料器缓慢加入硼氢化钠，加料时间大于2h，在升温到60℃保温反应时间大于2h，LC中控反应情况，反应完成后降温到5-10℃，缓慢滴加浓盐酸，滴加完成后升温至60℃反应时间大于4h，加入活性炭脱色时间大于0.5h，离心，母液中加入浓盐酸酸化，降温析晶时间大于4h，放料离心，产品加入2倍甲苯打浆，再次离心得到四氨基嘧啶纯品，60℃烘干得到中间体③，即四氨基嘧啶，备用； 4制备甲氨蝶呤：反应釜中加入中间体①、中间体③和水，滴加浓盐酸使pH小于3,30℃滴加中间体②的四氢呋喃溶液，70℃回流反应时间大于3h，LC中控反应结束后，加入三水合醋酸钠与磷酸二氢钾作为催化剂，继续反应时间大于24h后降至室温，放料离心得到甲氨蝶呤粗品，粗品加入水，用30％氢氧化钠水溶液调节pH到碱性，离心收集母液，加入3-5倍丙酮析出固体时间大于12h，离心得到甲氨蝶呤二钠盐纯品，纯品溶于水中加入盐酸酸化离心得到甲氨蝶呤纯品。

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